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p300 as HAT

p300 は HAT (histone acetyltransferase) 活性を持ち、ヒストンのアセチル化と、それにともなうクロマチン構造の remodeling を行う。^{8945521, 11559745}　p300 は複数の活性化ドメインを持ち、TATA-binding proteins や TFIIB (transcription factor IIB) と直接結合する。例えば、C/H3 (Cys/His rich 3) 領域を介して、MyoD、P/CAF、RNA helicase、RNA polymerase II、pp90^RSK、C/EBPβ、GATA1、GATA4 などと結合する。これらの性質は、CBP (CREB-binding protein) とよく似ている。

p300 は ヒストンの N 末端側をアセチル化して転写を促進する。p300 と相互作用する P/CAF も HAT 活性を持つ。P/CAF と GATA4 は p300 の C/H3 領域で相互作用する。

E1A は p300 の C/H3 領域と結合し、その HAT 活性を阻害する。E1A を心筋で過剰発現させると、多くの筋肉特異的遺伝子の発現が低下する。これらの遺伝子は GATA factors によって制御されているため、GATA factorsと p300 の相互作用が考えられる。p300/GATA については後述する。

p300 in Heart

p300 in Cardiac Development

p300 KO マウス (p300^-/-) は 9 - 11.5 dpc の間に、心欠陥のために死ぬ。p300 KO マウスの胚は通常よりも大きな心腔 (heart cavity) をもち、梁形成 (trabeculation) と心膜滲出 (pericardial effusion) が顕著に減少する。^9590171　一方、CBP KO マウスでは特に心臓の異常を認めない。^10906457　p300 KO マウスでは、GATA4 によって制御される β-MHC 遺伝子の発現レベルが下がる。

p300 in Cardiac Hypertrophy

p300 の dominant-negative 体 (a.a. 1514-1922) を培養心筋細胞で発現させると、PE (phenylephrine) によって誘導される細胞肥大が抑制される。^12724418　

p300 を心臓特異的に過剰発現させたマウスでは、GATA4 のアセチル化と心筋肥大が昂進する。このマウスでは、心筋梗塞後の左心室 remodeling が増進する。一方、HAT 活性を欠いた mutant p300 を心臓特異的に過剰発現させても、このような現象は観察されない (肥大や remodeling は抑制もされない)。^16461841　

Curcumin は p300 の HAT 活性を抑制する。Curcumin を投与することで、高血圧 Dahl ラットおよび心筋梗塞ラットの心機能が回復する。^18292809　また、大動脈結索マウスおよび PE 投与マウスの心肥大が回復する。^18292803　

p300-binding Proteins

p300 は以下の転写因子の coactivator として機能する。p300 によってアセチル化される因子を太字で示す。

• CREB (cAMP-response element-binding protein)
• p53
• HNF4
• MyoD
• GATA1
• GATA2
• GATA3
• GATA4^{12724418, 18252717}　
• GATA5
• GATA6

p300/CBP に結合するタンパク質のリストを "p300/CBP-binding Proteins" にまとめた。

p300/GATA1

p300 は GATA1 と結合し、GATA1 をアセチル化することによって、その DNA 結合活性を増進する。アセチル化サイトの変異は、GATA1 の赤血球分化能を妨げる。

p300/GATA4

NIH3T3 細胞において、p300 と GATA4 は協調して ANF (心肥大刺激依存性) と α-MHC (心肥大非依存性) 遺伝子のプロモーターにある GATA エレメントを活性化する。この活性化は、E1A で p300 をトラップすることによって低下する。また、E1A は GATA4 単独での転写活性も抑制する。p300 と結合できない E1A (Δ2-36) では、これらの活性低下は見られない。

COS7 細胞では、GATA4 と p300 は in vivo で結合している。In vitro では、GATA4 の N 末端側 Zn finger (80-250) および C 末端側 Zn finger (241-378) を含むペプチドは、p300 の N 末端側ペプチド (1588-1817) と結合する。1588 - 1817 アミノ酸は C/H3 領域で、E1A とも結合する。したがって、GATA4 と E1A は競争的に p300 と相互作用する。

NIH3T3 細胞で、HAT ドメインの一部 (1415-1434) を削除した p300 を発現させても、GATA4 の活性は増進されない。したがって、p300 の HAT ドメインは GATA4 の活性化に必要である。In vitro において、GATA4 は GATA1 やヒストンに比べ、p300 によるアセチル化を受けにくい。

p300/GATA5

p300 と GATA5 は相互作用し、ANF 遺伝子を制御する。

References

• p300/CBP-binding Proteins: p300/CBP 結合タンパク質のリスト